公元27年，隗嚣早在邓禹西征时就出兵，增援了邓禹，并被邓禹任命为西洲大将军。后来冯异西征时，他又给予了配合。如今隗嚣遣使上奏，刘秀是清楚他的分量的，因此喜出了望外，竟称他的字季孟，让他不必用君臣的礼仪，以此来表示自己对他的器重。
第二年，隗嚣再次遣使上奏，这次他派的使者，名字叫“马援”。
马援出生于官臣世家，但在家里没有读成书，而他在北地经商，却把生意做得很大很大，并结识了不少的豪杰。本来王莽是要起用他为官的，但他放弃了，同他的三哥一起投奔了隗嚣。
其实马援在出使洛阳之前，他还奉命出使去看了公孙述，因为他与公孙述有旧交，本来想公孙述会握手迎接他，但是，迎接他的是一队执戟的卫士。公孙述只是同他草草地问了几句，就让他去了驿馆休息了。
第二天，公孙述大会群臣，摆下了盛大的仪仗，鲜花骏马、盛装艳服。然后公孙述邀请了马援留下。马援不屑地说：“天下胜负未定，你不能像周公吐哺那样地迎接国士，却用虚礼来震慑我，我何必要留在这里呢？”
数月后他回去向隗嚣复命：“公孙述井底之蛙、妄自尊大，总是不能成为气候的，不如专心侍奉东方，隗嚣随即派他出使了洛阳。”
马援一到洛阳，按照规定他先与尚书台进行了接洽，但刘秀听说了马援这个使者不简单，就亲自召见了他。
一位中黄门奉命前来，引着马援直接来到了宣德殿，只见刘秀便服坐在了殿上，身边并无护卫。刘秀开玩笑地说：“爱卿见完了公孙述才来见朕，朕很惭愧呀？”
马援顿首说道：“现在这个世道，不但君在择臣，臣也在择君，臣与公孙述有旧，但他列戟相迎，如今陛下行事简易，就不怕臣是刺客吗?”
刘秀大笑道：“你不是刺客，你是说客！”其实刘秀心里在想，凭你是刺不了我的？凭我二十多年的吐纳的修为，早已是极高的武林高手了。你就是再带十个人，也是刺我不成的啊！
马援站起身来，由衷地感叹着说：“目今天下纷纷，称王称帝者不计其数，陛下宽宏大度，足可以比之高祖，这不得不让人相信，帝王是自有天命的。”
刘秀听了很高兴，任他为待诏，跟随在了自己的左右，经常交谈到深夜。
刘秀平定了关中、关东和山东地区以后，他要荡平的，自然就剩下南方了。
公元28年十二月，刘秀亲自督军至黎丘，在前线犒劳将士，封赏有功之人一百多名，使得军心大振，接着他命令岑彭修造战船，积极地训练着水军，时刻防备着上游的公孙述。
刘秀又命令积弩将军傅俊进取江东，偏将军屈充招抚交州，进展很是顺利，江东五郡，即丹阳郡、呈郡、会稽郡、豫章郡、庐陵郡、荆州五郡，即江夏郡、武陵郡、长沙国、桂阳郡、零陵郡交州苍梧郡高趾郡望风而降，都遣使前来朝拜了。
刘秀非常高兴，他最后需要荡平的，只剩下西南一隅了。
公元29年十二月，卢芳自称为天子，占领了王原、塑方、云中、建襄雁门等郡。但那只是西北的边患，暂时不急于去平叛，因此，刘秀又派出了来歙与马援一道，继续去做隗嚣的统战工作。
其实几年前，刘秀就问过来歙，谁去经营两部比较好，来歙说：“我曾和隗嚣有一面之交，他刚起兵的时候，也是以兴复汉室为号召的，现在陛下如此地圣德，臣愿奉陛下的威名，去诚心地开导他。我想他一定会归降的。这样公孙述就孤掌难鸣了。”
所以刘秀就派他为特使，与隗嚣来往了几年。
隗嚣犹豫不定，就与马援同塌而眠，详细地询问了洛阳的情况。
马援说：“此前到京师，多次受到了召见，每次都要从夜晚谈到黎明，今上才德惊人、勇略非凡，待人开诚布公、无所隐晦。况且豁达大度与高祖相同，其经学之渊博，处理政务和文章辞辩的能力，也是前所未见的。”
隗嚣惊奇地问：“与高祖相比如何？”
“我认为不如，高祖大度，是随机应变没有定规，今上精于吏事、循归蹈矩，而且不喜欢饮酒。”马援回答说。
隗嚣笑着说：“照你这么说，倒是他胜过高祖了。”
马援笑着点了点头。
隗嚣还是半信半疑，但他还是派长子隗恂到洛阳去做了人质，来歙和马援也一同去了洛阳。
刘秀是依靠关东豪强和河北的军人起家的，他的帐下的河北、颍川、南阳三大阵营树大根深，但是互相之间既牵制、又对抗，互相之间有时还会有较大的矛盾冲突，但是刘秀非常善于运用他的平衡的手段，既可以不使有功之人极度膨胀，又能移达到控制以保持和谐稳定的局面。
刘秀只能依托关东地区来统治全国，他选择定都洛阳是经过深思熟虑的，也并不是因为长安的破败和离家乡近一点的原因。因为洛阳正好地处于河北、颍川和南阳三者的结合部，他可以居中控制，出了任何的事情，他所赶到的距离是最近的。
到了这个时候，刘秀已经再也不担心有人与他夺鼎中原了，至于“得陇望蜀”，他也不必如此地着急了，大可以从容而来了。这已经是五分天下有其四了，还着急什么呢？
公元30年，刘秀率兵进抵长安，他告诉隗嚣，将派建威大将军耿弇等七个将军从陇西攻蜀。隗嚣不同意，并派大将军王元率兵据守陇坻，伐木塞道以阻止汉军的进攻，四月，汉军沿着渭北平原翻陇山仰攻陇坻，结果遭到了大败，王元跟踪追击，幸亏马武率领了轻骑兵断后，使汉军得以安全地撤回，刘秀留耿弇守漆县，冯异守栒邑，祭遵守沂县，另外调派吴汉由洛阳西进，到长安集结兵力。隗嚣乘胜派巡攻栒邑，王元取肝县，但是这两路兵马均遭到了重创。当时割据河西的窦融也已经归附了刘秀，他也开始进攻金城。击破了隗嚣的羌族豪强何封等部，隗嚣腹背受敌，而马援也早已归附了刘秀。
隗嚣于是上书刘秀，向刘秀表示亲善，想用此计来进行缓兵，但是被刘秀看破了。于是隗嚣便倒向了公孙述。
公元31年春，公孙述封隗嚣为朔宁王，开始出兵缓陇。秋天，隗嚣亲率步骑三万进攻安定郡，进军至阴架。另派部队进攻肝县，企图夺取关中之地，但是被冯异、祭遵分别击败。
第二年春天，来歙率领军队二千人，秘密地从番须、回中袭占了略阳，威胁了隗嚣所据的冀县，隗嚣集中了所有的精锐，反攻略阳未能攻克。
四月底，刘秀利用隗嚣屯兵坚城、士卒疲惫之机，进兵高平第一城，窦融也率河西步骑数万前来汇合，汉军分路挺进陇山，招降了瓦亭守将牛邯等大将十三人，攻陷了属县十六座，军队十万多人都投降了。于是略阳终于解围了。
隗嚣率领残部逃奔西域，汉军占领了天水郡。当时正逢关东的农民军余部又拉起了队伍，刘秀匆匆地赶回了洛阳。隗嚣的部将王元、行巡、周家率军从高地反击，汉军粮尽，只得退出了陇西，隗嚣收拾了残部，又攻占了陇西的数郡。
公元32年，隗嚣病死，部众拥立其少子隗纯为王。八月，耿弇、寇恂攻破高平第一城。十月，来歙、盖延攻破了落门县，王元只身逃走，投奔了公孙述，隗纯等投降。刘秀平定陇西的战役，整整历时了四年，陇西方才被划入了刘秀的版图。
公元35年三月，大司马吴汉率荆州兵六万，马五千匹，至荆门与岑彭汇合，沿着长江西上入蜀，来歙、盖延率诸军自陇西南下攻河池入蜀，南线岑彭一路攻城夺县，俘虏了程凡、斩杀了任满，田戒退守了江州。岑彭便从三峡长驱直入了江关，沿途郡县纷纷降附，大军直逼了江州。
公元35年6月，北路来歙军大败了王元、环安的军队，攻破了下辩、河池，攻入了蜀中。公孙述派人刺杀了来歙。刘秀派将军刘尚继续率军南下。
江州城因粮多，一时难易攻破，岑彭遂留兵围困，自己率领主力直指了垫江，攻破了平曲。公孙述命令部将延岑、占銪、王元、公孙恢率军据守广汉、资中，另外派侯丹率两万人拒守黄石。岑彭率军折回江州、溯江西上，倍道歉程两千余里！迂回岷江中游，并占领了武阳，进逼了广都。公孙述又派人刺杀了岑彭。
刘秀又命吴汉率兵三万赶到前线，接替岑彭的指挥。
公元36年一月，吴汉大败蜀军于鱼腹津，并进兵包围了武阳，歼灭了蜀的援军五千余人，再次西上攻破了广都，并逼近了CD。
此后数月，吴汉与蜀军在CD和广都之间，歼灭了公孙述的大量的有生力量，兵临了CD的城下。
吴汉故意示弱诱敌，公孙述贸然出击，吴汉的伏兵四出，蜀军大败，公孙述伤重而死。延岑见大势已去，遂率CD守军投降。
刘秀登基后用了十二年的时间，终于平定了天下，使新莽朝引起的四分五裂、战火连年的中国，再一次归于了一统。